Medicinske udfordringer, som Vincent D'Onofrio står over for, omfatter autisme og ordblindhed. I løbet af sin tid på Law and Order: Criminal Intent kollapsede han flere gange på grund af udmattelse, og hans vægt svingede. Mens han filmede Full Metal Jacket, sårede han sit knæ og skulle opereres.
D'Onofrio kollapsede, mens han arbejdede på Law and Order: Criminal Intent den 10. november 2004. Få dage senere kollapsede han igen i sit hjem. Læger diagnosticerede ham med udmattelse efter indlæggelse på hospitalet.
Skuespillerens tunge arbejdsbyrde forårsagede sandsynligvis kollapsene, da tv-dramaserier ofte har optagelser, der kan kræve, at en skuespiller arbejder 14 timer om dagen. Selvom mange skuespillere har et dagligt scenemaksimum skrevet i deres kontrakter, havde D'Onofrio det ikke på det tidspunkt, da det meste af hans tidligere erfaring var i film. Før hans kollapser i stedet for at hvile i pausen efter seriens forudgående sæson arbejdede D'Onofrio også på en kortfilm Five Minutes Mr. Welles. En Law and Order-producent bemærkede D'Onofrios praktiske personlighed, og at dette øger hans arbejdsbyrde.
Født den 30. juni 1959 D'Onofrio var et genert barn, hvis forældre blev skilt tidligt i hans liv. Han har ry for sin evne som karakterskuespiller. For en af sine første store roller som menig Leonard Lawrence i filmen Full Metal Jacket tog D'Onofrio 70 pund på. Han tabte det meste af vægten inden for ni måneder.
